百年药企诺和诺德如何「以慢制快」？对话诺和诺德全球药物发现高级副总裁 Karin Conde-Knape博士
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采访 | 辰公子
主笔 | 辰公子
对诺和诺德来说，2023年是特别的一年。
一百年前的1923年，丹麦科学家奥古斯特·克罗格教授为了一个能挽救妻子的“偏方”，毅然与医生身份的哈格多恩博士合作，成立了一家制药公司生产该产品。彼时，克罗格的妻子罹患2型糖尿病多年，而那个“偏方”正是多伦多大学提取的胰岛素，二人成立的诺德胰岛素实验室公司是诺和诺德的前身。
今年，是诺和诺德成立的一百周年。
在百年诞辰之际，诺和诺德依然坚守在胰岛素领域。2022年诺和诺德全年营收1769.54亿丹麦克朗，其中有529.52亿来自胰岛素业务，占比接近30%。
与此同时，诺和诺德也并未满足于此，而是向更多的慢性疾病领域继续拓展，充分发挥“以慢制快”的特点，让“慢”成为诺和诺德特色。一方面，“慢”象征了诺和诺德在严重慢性疾病领域的地位和积累，表明诺和诺德致力于解决更多慢性病领域需求的决心。另一方面，也体现了其研发思路。在研发过程中，诺和诺德既重“研”，也重“发”，在早期研究和对疾病的理解方面投入了很多关注，早期研究工作准备充分、探究深入，正是所谓的“磨刀不误砍柴工”。
诺和诺德全球药物发现高级副总裁 Karin Conde-Knape博士告诉药时代，想要提高新药研发成功率，在“概念验证”到“临床前”的早研阶段的工作大有可为，这个阶段的工作做的越扎实，后续工作才会更高效，风险更低。当然，诺和诺德也希望在保证研究充分的情况下，缩短这个阶段的时间，加速项目进入临床实验，因为只有进到临床以后才能够真正明白，对于疾病生物学的认识能否转化成为一个可行的治疗方案。”
诺和诺德位于丹麦Måløv的研发中心
迎着迷雾前进，探索疾病生物学的真相
在对话中，Karin博士一直在强调“以患者为出发点”的研发思路。这并不是一句“形而上”的话，而是做药的初心，无论是对Karin博士还是对诺和诺德。
Karin博士最初的专业是营养学，随后在1998年进入哥伦比亚大学开始博士后研究，专注于代谢领域，专攻脂质代谢。毕业后先后就职于罗氏和强生，负责心血管疾病、内分泌和代谢疾病方面的研究。2018年加入诺和诺德，并后续升任为全球药物发现高级副总裁，负责推动糖尿病、肥胖症、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎、 慢性肾病、罕见内分泌疾病和罕见血液疾病等领域的创新和早期研发管线，是诺和诺德全球药物发现的负责人。
Karin Conde-Knape博士
Karin博士坦言，“虽然我们已经提供了很多治疗方案，但对于代谢性疾病，我们依然有太多不了解的地方。”
相较于代谢领域的其他疾病，人类对糖尿病的研究历程是相对长久的。毕竟，在罗斯福总统200mgHg的血压还被医生认为是身强体健的标志时，胰岛素已经走遍美国；在首个经典降脂药辛伐他汀上市之际，降糖领域已经有了三大类药物。
诺和诺德百年深耕代谢病，而Karin博士从业20多年以来，也一直没有离开过代谢领域，他们都在努力攀登这座高峰。但在这种经典疾病领域，若想百尺竿头更进一步，就不能止足于疾病的外在表现，而必须从患者本身出发，认知患者的真实状态和疾病发生的机理。
比如，经典理论认为糖尿病只有两种分型：1型和2型。但在积累足够多真实世界的大数据，并用工具分析这些数据之后，科学家们发现事实没那么简单。
Karin博士解释道，“差不多五六年前，瑞典进行了一项研究，结果显示糖尿病并不只有两种分型，而是一个更为复杂的疾病，是一类在多个层面发生的多种疾病。例如，对于那些胰岛素反应比较慢、不敏感的患者，可能他们进展到肾病等并发症的速度会更快。”
“当面对代谢类疾病患者时，我们要从整体分析。通常我们都会发现，患者并非是单一器官出了问题，而是很多器官都不能良好运行。在仔细研究这些疾病的生物学后，我们会发现心血管疾病、一些慢性肝脏和肾脏疾病，往往都有相似的致病机理，” Karin博士总结道。因此，诺和诺德花了大量的精力进行早期研究，力求更加深入地理解代谢性疾病。
而早期研究的基础，便是要理解疾病的生物学，这甚至成为诺和诺德现阶段的研究重点之一。在这个过程中，诺和诺德的思路是先不对治疗领域有任何预设，而是深入了解机理后，再去探索适应症。
大约5年前，诺和诺德开始采用这样的思路做研发，目前已经初显成效。据Karin博士介绍，诺和诺德现有研发管线中，超过50%的项目基于新的疾病机理，并且其中一部分机理适用于多个疾病领域。
百年的糖尿病探索为人们留下了与之周旋的空间，但并未给出关于这个疾病最真实的答案，反而让人们看到了更多的迷雾。不满足于在狭小空间里腾挪的诺和诺德，选择用身后的光照亮脚下的路，迎着迷雾探索前进，期待有一天能将其播散，吹尽黄沙始见金。
严谨的思路与开放的态度
“以患者为出发点，用全局思维看患者”的研发思路不止停留在糖尿病领域，诺和诺德也将其拓展到了其他慢性代谢疾病药物的研发中，或者说，这样的研究思路给了诺和诺德机会，将治疗领域拓展开来。
诺和诺德药物发现部门负责推动创新和早期研发管线
因为很多疾病的致病机理是相同的，都会涉及炎症、纤维化、氧化应激等机理。在找到诸如肥胖、糖尿病、心血管疾病、慢性肾病等疾病之间的关联时，保持严谨的研发思路不动摇，显得更为重要。据Karin博士介绍，对于诺和诺德而言，“从生物学概念验证到临床前”的研发工作大体会涵盖这几方面的工作：
首先，“以患者为出发点”，从患者的角度考虑，现有的治疗方案是否存在缺陷或者风险。
另一方面，探索疾病的驱动因素。在政府监管下，基于大量的人群数据，科学家们得以探究何种因素有可能促使了疾病的发生、进展。
同时，研究疾病生物学。我们常理解的发现靶点和作用通路就是在这一步完成。诺和诺德更关注的是那些在现有治疗方案的基础上，仍能给患者带来额外获益的创新方案。
还有，基于靶点选择合适的技术。在对疾病生物学有了充分的认识后，还需要充分利用现有技术实现对疾病进程的干预，这部分工作决定了治疗方案的实现形式，可能是蛋白质或多肽药物，也可能是siRNA、基因疗法或细胞疗法等。
另外，对靶点及先导分子安全性的评估也是诺和诺德十分重视的。
“我们的工作思路不是先预设某一适应症，研究某种特定的机理；而是先把相关的机理了解清楚，在前期阶段我们对于适应症保持一种开放的态度，一直延续到临床前阶段。”Karin博士解释道。“而等到了临床阶段后，临床数据会给我们提示，显示这些机理针对何种适应症产生效果。”
事实上，诺和诺德向整个慢性代谢领域进军的决策，也是来自临床数据的启发。
当时大约是在2008年，监管机构给糖尿病药物的上市提出了新的要求，需要补充临床数据以证明其在心血管方面的安全性。这样的政策促使诺和诺德做了相应的研究。而研究结果显示，其药物在心血管疾病方面有积极的作用，这意味着患者在使用这些药物控制血糖的同时，还有较好的心血管获益。
这样的临床数据让他们意识到，无论是心血管疾病还是肝脏疾病，都有可能是糖尿病的合并症。在糖尿病领域已有多年积淀的诺和诺德，对于把药物扩展到其他相关的适应症也相当乐观。某种程度上，这也为司美格鲁肽的“现象级”表现埋下了伏笔，给在代谢领域摸索的研究者们，点燃了一把火。
代谢领域的「火热与冷清」
代谢领域近来无比火热。
在糖尿病与肥胖领域，很多人猜测，司美格鲁肽很有可能成为今年“药王”的有力竞争者；NASH领域也是喜讯频传，这个几经波折的赛道在今年上半年有望迎来首款治疗药物；此外，GLP-1双靶点赛道你方唱罢我登场；如果把阿尔茨海默病也算作代谢病的话，那代谢领域的声量更是如烈火烹油一般。
与火热的产品相对应的，却是冷清的投入。
过去几年的时间里，早期研究和创新在世界各地、各类型的企业机构里都在蓬勃发展。但如果具体细看这些发展起来的创新，会发现，代谢领域的项目在其中占比非常少。投资者在代谢领域的投入非常不充分。
“代谢疾病的临床开发工作确实面临诸多挑战，一方面是因为我们对疾病的了解有限，另一方面也是因为临床试验涉及大规模患者，要求也比较高。这些因素使得整体的投资风险较高。”Karin博士解释道。
这种情况在中国也是如此，中国创新势力从去年下半年开始，就迎来了爆发式的收获，今年则更甚，2023年截止至5月12日，就有整整20笔出海交易，总交易金额超过150亿美元，令人激动。不过这些项目大多来自肿瘤领域，从投资的角度看，投向代谢疾病项目的金额，也只能占整体投资的10%左右。
代谢病虽然不像肿瘤那样令人闻之色变，但给整个社会带来的负担却丝毫不弱。
根据IDF在2021年发布的《世界糖尿病报告》，全球约有5.37亿成年糖尿病患者，且这个数字还在持续增长，中国的糖尿病患者也从2011年的9000万激增至2021年的1.4亿；心血管疾病则常年占据人类健康“头号杀手”的位置；肾脏疾病也“不甘落后”，在2020年WHO发布的评估报告里，跻身全球十大死因之列。
在人口老龄化的时代，如果不做出改变，代谢性疾病为社会带来的负担只会越来越重。
为了改变这种情况，诺和诺德多年来一直倡导与学术界、生物科技公司等各方机构进行合作，共同创造良好的有关代谢性疾病研发的生态环境。近年来，这样的合作更是面向全球范围，得到了进一步推广。
其中，自然也包括中国。
深耕中国，链接全球
诺和诺德与中国创新势力的合作非常早，早在上世纪的1997年，诺和诺德便在北京设立了研发中心，是最早在中国设立研发中心的跨国药企，与中国创新势力展开了密切的合作。
位于北京的诺和诺德中国研发中心
在成立至今的26年里，中国创新药产业发生了天翻地覆的变化，合作也变得越来越深入。2019年3月，诺和诺德启动了INNOVO®开放创新平台，依托于中国研发中心，与高校、科研院所、医院、初创biotech和孵化器展开合作。
2022年8月，诺和诺德又启动了“星起点”项目，以便更快速了解在关注领域出现的一些新概念，并与有新想法、有潜力的创业者展开对话，对他们进行支持和激励，使得他们可以将这些概念向前推进，加速研究过程。
Karin博士表示，“我们开展合作的方式有很多，具体要看合作方的需求，以及怎样的方法最有效率。除了直接投入资金推动合作，我们也可以提供专业技术知识的帮助，我们自己的科学家会花时间和外部的研究机构，或是其他公司的科研人员共同研究开发。以期更快把一个关于疾病的概念或想法变得成熟。”
目前，通过INNOVO开放创新项目，诺和诺德的团队已经评估了约一百个新的概念和想法，并选择了其中的34个来展开具体的合作，而在这些合作里，甚至已经有2个变成了研发管线当中的具体项目。
在从合作中获益的同时，诺和诺德也在不遗余力的为行业做出贡献。
早在2007年的时候，诺和诺德便与中国科学院联合设立“诺和诺德—中科院专项研究经费”， 支持中国科学院与诺和诺德研发中心在糖尿病，生物制药及蛋白科学领域的联合开发项目，并资助 了“长城教授奖”，以支持中科院科研人才。
同年，诺和诺德将其历时15年积累的近50万个样品的小分子化合物库无偿捐赠给中国科学院上海药物研究所，用于创建中国的国家化合物样品库。这是我国科技界在建国后接受的价值最大的公共资产之一。
至于共享化合物计划、开放体外生物实验平台两项堪称“公益性举措”模式，更是将与对国内创新力量的帮助提升到了新的战略高度。
两个项目一个为申请者提供化合物，供其验证科学假想；一个为申请者开放诺和诺德自主研发的多种疾病表型相关的体外实验模型。申请者不需要承担任何义务，整个过程全部免费，研究成果归申请者所有。如果取得了有转化潜力的成果，诺和诺德欢迎申请者与其商讨合作的可能，将研究成果尽快转化为可以使患者获益的治疗方案。
对诺和诺德来说，中国研发中心将是诺和诺德开展下一代药物发现的一个重要推动者，而对中国代谢领域来说，诺和诺德也是发展之路上不可或缺的伙伴。
结语
在所有制药巨擘中，诺和诺德是很特别的一个，是唯一一家由诺奖得主亲自创办的公司。在公司成立的3年前，创始人奥古斯特·克罗格教授因发现了毛细血管的活动调节机理获得了诺贝尔生理或医学奖。为了救治妻子，克罗格教授转而投身胰岛素的制造。
也许正是因创立目的单纯，创始人又醉心科研，使得诺和诺德在成立之初便被染上了浓郁的科学家气质，在百年蜿蜒的历史中，这种气质有幸得以保持与延续。时至今日，在与Karin Conde-Knape博士交谈的过程中，药时代也充分感受到了这股气质。
这种科学家的气质，让诺和诺德能坚持沉下心，在早期研究投入大量精力，在瞬息万变的行业里「以慢制快」，在开发新药的同时不忘带动行业发展。
这样，获益的便不止诺和诺德以及患者。
期待诺和诺德的下一个百年。